La Editorial Siglo xxi fue inaugurada el 18 de noviembre de 1965. Su fundador, Arnaldo Orfila Reynal, había llegado a México proveniente de Argentina en 1948 y durante los años cincuenta había sido director del Fondo de Cultura Económica (fce).

En 1965, Orfila fue despedido del fondo por razones políticas. La editorial publicó ese año Los Hijos de Sánchez, de Oscar Lewis, en donde se ponía de manifiesto la situación precaria por la que pasaba México. Esta imagen poco favorecedora despertó una gran polémica y los grupos en el poder, el gabinete de Díaz Ordaz y la Sociedad Mexicana de Geografía y Estadística, demandaron a la Editorial y pidieron que el libro fuera recogido de las librerías.

Asimismo, Orfila tenía en su contra la imagen que el propio gobierno se había formado de él: un argentino subversivo. Esta situación tuvo como consecuencia el despido de Orfila del Fondo de Cultura Económica. Una reacción a favor del ex director convocó a escritores que también dejaron el Fondo y se congregaron a su alrededor. De esta forma, Jesús Silva Herzog, Pablo González Casanova, Guillermo Haro, Octavio Paz, Carlos Fuentes, Fernando Benítez y Elena Poniatowska, entre otros, se reunieron con Orfila para proponerle la formación de una nueva editorial. La idea del nombre fue de Orfila, quien pensaba fundar al año siguiente una revista llamada Siglo xxi. El primer local de la editorial fue una casa que Elena Poniatowska cedió, ubicada en la calle de Gabriel Mancera. En este sitio permaneció la editorial hasta 1971, cuando cambió su domicilio a Cerro del Agua 248, en la Colonia Romero de Terreros, donde actualmente se encuentra. Los objetivos de la empresa incluían dar un énfasis en especial a la literatura clásica y promover colecciones de las más diversas áreas, como antropología, arquitectura, urbanismo, economía, demografía, política, psicología, educación, sociología y literatura.

Orfila prestó un interés especial al pensamiento teórico europeo y estadounidense, la historia de las ideas en América Latina y abrió espacios para los escritores jóvenes que necesitaban promoción. Por ser partidario de los movimientos revolucionarios, promovió las visiones y versiones críticas más notorias del periodo marcado por la revolución cubana, el boom de la narrativa latinoamericana, los nuevos métodos de enseñanza comunitaria, las revisiones del marxismo.

El 1º de octubre de 1966 se publicaron los diez primeros títulos y, en diciembre, once más, hasta completar veintiuno. El equipo de trabajo con el que Orfila inició labores en 1966 estaba constituido por Concepción Zea, a cargo de la administración; Rodrigo Asturias, que se ocupaba de las ventas, y Federico Mijangos en el almacén. Conforme fue pasando el tiempo, Siglo xxi fue ganando un nombre y un lugar de peso dentro de las empresas editoriales. Por un lado, expandió el sistema de distribución de los libros en todo el continente y fundó sucursales en Barcelona, Madrid, Buenos Aires, Lima, Santiago de Chile y Caracas.

En la década de los 80, Arnaldo Orfila dejó el cargo de director en manos de Jaime Labastida, quien continúa al frente de la editorial hasta la fecha.

Entre los fundadores de la empresa se encontraban: Manuel Barbachano Ponce, Miguel García Cruz, Carolina Amor de Fournier, Francisco López Cámara, Luis Villoro Toranzo, Rafael Giménez Siles, Ricardo Pozas Arciniega, Luis Cardoza y Aragón, Carlos Imaz Janke, Margo Glantz, Rosario Castellanos, Emilio Rosenbluth y María del Carmen Millán.