Realizó sus primeros estudios en el Instituto Juárez, de Tabasco y en el Instituto Campechano. Estudió Medicina en la Ciudad de México y se tituló en 1898. Ejerció su profesión a favor de los indígenas en Tabasco. Sustituyó a Joaquín Casasús en la xx Legislatura (1902-1904). Combatió la dictadura de Díaz a través de sus ataques al gobernador de Tabasco, Abraham Bandala en El Monitor Tabasqueño, el periódico fue clausurado y encarcelado Manuel Mestre. Fundó los diarios La Verdad (1905), La Revista de Tabasco (1906), El Reproductor Tabasqueño (1908) y La Voz del Obrero (1910), por cuyo contenido volvió repetidas veces a prisión. En 1911 creó la Liga Democrática a favor de Madero; fungió como gobernador interino (junio y julio) y gobernador constitucional de Tabasco para el periodo 1911-1914. Presionado por Huerta se trasladó a la Ciudad de México, donde fue jefe de la Sección de investigaciones históricas y búsqueda de documentos, oficial mayor del Archivo General de la Nación (1915-1917) y bibliotecario del Museo Nacional de Arqueología, Historia y Etnografía (1918). Bajo el seudónimo de “Leopoldo Archivero”, publicó sus investigaciones en El Universal, donde tuvo a su cargo la columna “Migajas históricas” (1916-1918). El presidente Adolfo de la Huerta lo nombró director de la Biblioteca Nacional en 1920. Estuvo al frente de la biblioteca de la Secretaría de Relaciones Exteriores (sre). Reanudó sus colaboraciones en El Universal, con la columna “Cosas de antaño”, y en otras publicaciones, como A.B.C., de Zamora Plowes, y La Revista de Yucatán, de Carlos R. Menéndez. Su precaria situación económica –a pesar de la pensión que le otorgara Francisco J. Santamaría cuando fue gobernador– lo obligó a impartir clases de Medicina hasta avanzada edad.

Manuel Mestre Ghigliazza, periodista y poeta, es considerado el padre de la historiografía tabasqueña, por ser el pionero en la búsqueda y edición de valiosos documentos para la historia local. Documentos y datos para la historia de Tabasco y la Invasión norteamericana en Tabasco (1846-1847) cubren casi la primera mitad del siglo xix. Sus trabajos de divulgación histórica y sobre temas políticos se encuentran dispersos en las publicaciones periódicas en las que colaborara. Igualmente dispersa, y poco conocida, se encuentra su obra poética, en especial sus epigramas políticos. Formó parte del grupo de escritores calificados como modernistas que publicaban en La Bohemia Tabasqueña, allí firmó bajo el pseudónimo “Leopoldo Archivero” y los signos “***”, mientras que sus Cantos a Blanca aparecieron firmados por “Carlos Floreal”. Su modernismo consistía en las formas métricas empleadas –el soneto en alejandrinos, por ejemplo– y los temas, muy próximos al decadentismo. Si bien, para este autor, el tema amoroso se resuelve frecuentemente en la felicidad conyugal.