Realizó sus primeros estudios en su ciudad natal y, en la Ciudad de México, la preparatoria y la Escuela de Altos Estudios, actualmente Facultad de Filosofía y Letras (ffyl) de la Universidad Nacional Autónoma de México (unam). Fue profesor de literatura en la Escuela Nocturna de Bachilleres de la Universidad de Nuevo León, en que también participó en el Departamento de Acción Social Universitaria, en la Facultad de Filosofía y Letras (ffyl) y en que fundó la Escuela de Verano. También de la Universidad de Nuevo León perteneció a la primera generación de la revista Armas y Letras, al lado de Alfonso Reyes Aurrecochea y Raúl Rangel Frías, donde colaboró de 1944 a 1956, así como en Vida Universitaria, de 1951 a 1955, y en la revista Universidad.

Francisco M. Zertuche se especializó en el estudio de la literatura de los Siglos de Oro, los temas cervantinos y la literatura mística española de los siglos xvii y xviii, como Sor Juana Inés de la Cruz, Miguel de Cervantes, Lope de Vega y otros. Analizó la vida y la obra de autores clásicos de la literatura mexicana y la poesía heroica popular. Su obra Literatura mexicana de los siglos xvi, xvii y xviii contiene estudios acerca de las Cartas de Relación, de Hernán Cortés; de Gutierre de Cetina; de Francisco Cervantes de Salazar y la Grandeza Mexicana, de Bernardo de Balbuena y la Rusticatio Mexicana, de Rafael Landívar. En Lope de Vega, analiza su vida y obra, las etapas de su caudal dramático y el culto por la versificación en La Dorotea.