Estudió en el Seminario de Morelia. Obtuvo el grado de doctor en Filosofía y Ciencias Políticas y Sociales en la Universidad de Lovaina, Suiza (1923); continuó sus estudios en Madrid y Barcelona (1924–1925). Colaboró con las columnas "Memorial de Ciencias y Artes" y "Crónica del Capital y del Trabajo" en Excélsior (1926–1927). Acusados de apoyar a la insurrección cristera en sus artículos periodísticos fue deportado a los Estados Unidos con José Elguero y Victoriano Salado Álvarez. Impartió clases en la Universidad de Kansas y escribió en diarios de Los Ángeles y Nueva York. A su regreso a México se reincorporó a Excélsior. Fungió como profesor de Filosofía tomista (1934–1936) en la Universidad Nacional Autónoma de México (unam). Por sus arrebatos ideológicos, sus comentarios y la fuerte polémica sostenida con Vicente Lombardo Toledano fue expulsado de la unam y despedido de Excelsior de Novedades, El Nacional, El Universal y La Prensa. Fundó el Instituto de Filosofía, la editorial Polis (1936), la revista Lectura (1937) y la librería "Taberna Libraria", en la que pasó sus últimos años, dando vida a su tertulia literaria. Fue expulsado de casi todas las agrupaciones culturales y organizaciones políticas en las que participó. Propuso nombrar a Juan José Arreola como miembro de la Academia Mexicana de la Lengua, a la que perteneció entre 1956 y 1980.

Los temas recurrentes en la obra de Jesús Guisa y Azevedo son la filosofía, la religión, la historia, la política y la literatura, vistas en interacción constante. Encontramos ensayos filosófico-analíticos sobre corrientes determinadas como Hispanismo y germanismo o El tomismo de Balmes en su Tratado de la certeza. Por otro lado, su posición frente a la iglesia católica se refleja fuertemente en sus ensayos biográficos (El cardenal Mercier o la conciencia occidental); analíticos (Los católicos y la política), crítico-políticos (Acción Nacional es un equívoco) o en los que expresa una actitud frente a la vida, que le permite cuestionar la política y el devenir social. Su convicción política se refleja también en sus textos literarios, como Me lo dijo Vasconcelos o en las semblanzas de académicos de su autoría. En su obra periodística abordó todo tipo de temas: análisis de un principio filosófico, notas sobre libros de literatura o comentarios triviales sobre algún hecho político.