Estudió en el City College y se doctoró en Antropología por la Universidad de Columbia, en 1945. En 1946 trabajó como investigador para el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos; fue catedrático en la Universidad de Washington, en el Brooklyn College y en la Universidad de Illinois (1948–1970), la cual le auspició sus investigaciones antropológicas realizadas en los Estados Unidos, México, India, Cuba y Puerto Rico; Recibió apoyo de la División de Ciencias del Comportamiento de la Fundación Ford, la Fundación Wenner-Gren para la Investigación Antropológica, así como la Sociedad Filosófica Norteamericana (1947 y 1948) y la Universidad de Washington (1947) para sus trabajos sobre Pedro Martínez y Antropología de la Pobreza; también recibió apoyos del Instituto Nacional Indigenista (ini) (1943–1944) y de la Fundación Nacional de Ciencias (1959) de los Estados Unidos. Su obra, Los hijos de Sánchez, provocó una agria polémica iniciada por el entonces Secretario de la Sociedad Mexicana de Geografía y Estadística, Luis Cataño Morlet, en la que tomaron parte muchos intelectuales de México; tal polémica provocó la renuncia del presidente del Fondo de Cultura Económica y el cambio de directiva de la Sociedad. La obra fue llevada al cine y adaptada al teatro. Su libro, La vida, fue un bestseller en 1966.

Oscar Lewis realizó sus primeros trabajos de campo entre las tribus indias "Pies Negros" y los granjeros de Texas. Llegó a México para estudiar la pobreza de los campesinos y su migración a la capital. Realizó dos estudios: Life in a Mexican Village y Tepoztlán, un pueblo de México, en los cuales revisó profundamente el concepto de "continnum folk-urbano", propuesto por Robert Redfield y analizó los diversos aspectos de la comunidad de Tepoztlán, registrando las trasformaciones entre su primera y segunda visitas. Siguió el rastro de las familias que abandonan la provincia para radicarse en la Ciudad de México, estudiando lo que llamó "cultura de la pobreza". Su Antropología de la Pobreza describe un día en la vida de cinco familias (una de origen campesino, tres de habitantes de barrios pobres de la metrópoli y la última de una colonia opulenta). Los hijos de Sánchez es un estudio documentado sobre una familia que narra sus pensamientos, costumbres y aspiraciones y que habita en una de las zonas de miseria de la ciudad. Pedro Martínez le llevó un período de elaboración de veinte años; presenta la historia de un campesino mexicano, referida por él mismo, su esposa Esperanza y Felipe, el hijo mayor; ese trabajo advierte sobre la extrema miseria en que viven estos grupos. Lewis emplea la técnica del reportaje etnológico: conjunto de relatos autobiográficos narrados con procedimientos novelísticos, por lo que para algunos críticos tienen además del interés científico, valor literario y pueden clasificarse en el género de la novela-testimonio. Lewis se ocupó asimismo de estudiar las formas de vida de los inmigrantes puertorriqueños que viven en Nueva York (La vida). A su muerte preparaba una "historia oral" de Cuba, desde la época de la Revolución hasta los años de su muerte. En otros estudios teorizó acerca de la metodología aplicada a la investigación de campo.